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金沙赌船app下载_贝塔贝塔贝塔贝塔,被阻滞的贝塔|Dr. Why

2020-01-10 18:52:54 阅读量:1588

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金沙赌船app下载,听过相声的朋友都知道,相声里有个非常有名的贯口叫《报菜名》,这考验的是相声演员的说功。

今天呢,咱们也来考验一下dr. why,给大家表演一段《报药名》。这张口就来啊:有利尿剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β受体阻滞剂……

得,这么多类高血压治疗药物,要是把每一类里的每一种药名都整理出来念一遍的话,估计dr. why的血压也得飙升了。

算了,今天就先让dr. why跟你聊聊β受体阻滞剂,就是那一堆叫做xx洛尔的降压药吧!

要说这β受体阻滞剂,咱们得搞明白β受体是什么。

β受体的全称是β肾上腺素能受体。

嗨,这里就有个大家都熟悉的词儿了——肾上腺素。它不就是人们在兴奋、恐惧、紧张时产生的一种可以让人呼吸加快、心跳加速、反应更迅速的激素么,而它发挥这些效应靠的就是肾上腺素能受体。

至于为什么会有个β,这得从一位叫雷蒙德•阿尔奎斯特(raymond ahlquist)的美国药理学家说起。

1948年,阿尔奎斯特通过大量的动物试验,做出了一个伟大的猜想:肾上腺素能受体是受肾上腺素影响的假设结构,它可以分为两类,一类叫做α肾上腺素能受体(简称α受体),另一类叫做β肾上腺素能受体(简称β受体)[1]。

虽然阿尔奎斯特也不知道α/β受体究竟是什么,但是他发现:α受体与血管收缩、瞳孔扩张、肠道松弛有关,而β受体与血管舒张、心肌细胞收缩力和速率的提高有关[1]。

raymond ahlquist

后来科学家们发现,肾上腺素能受体实际上是g-蛋白偶联受体,这是一类位于细胞膜上的大分子物质。当肾上腺素能受体与肾上腺素等儿茶酚胺结合后,会激活细胞内的一系列信号通路,最终产生不同的反应。

如果要再分得细一些的话,α受体又分为α1和α2,β受体又分为β1、β2和β3[2]。比如,α1受体多分布在血管,兴奋时可使血管收缩、血压升高;β1受体主要分布在心脏,与心肌收缩力和速率的增加有关;β2受体主要分布在肺、肝脏等部位,与支气管、消化道等的平滑肌松弛有关[2]。

说到这里,你应该明白了β受体是什么了,说白了它就是跨膜蛋白么。

β受体结构示意图

那么,β受体阻滞剂又是什么呢?简单来说,它就是跟肾上腺素长得有点像的化合物。它抢占先机与β受体结合,让肾上腺素不能发挥作用,也就“阻滞”了β受体。

说起来是挺简单的,但其实第一代β受体阻滞剂的诞生,却也像孙悟空的72变一样,哦,不,应该不止72变,才得以问世的。

在第一代β受体阻滞剂的研发过程中,英国医生兼药理学家,詹姆斯·布莱克(james black)做出了突出的贡献。

布莱克于1924年出生在苏格兰的普通家庭,父亲是矿工,靠着微薄的收入养活着布莱克兄弟五人。尽管家境不好,布莱克还是考上了圣安德鲁斯大学学习医学[3]。

在这所学风极好的古老大学里,布莱克极其刻苦地学习,不仅获得了奖学金还收获了爱情。他与妻子在一次校园舞会上相识[3],并且在1946年一毕业就结婚了。(布莱克还挺潮呢)

james black

1947年,布莱克为了偿还自己在学医时欠下的债务,不得不离开英国到了新加坡,在爱德华七世国王医学院当起了生理学讲师。

后来,布莱克辗转回到家乡的格拉斯哥大学兽医学院,建立了生理学教学实验室。布莱克还邀请来几位外科医生一起开展相关的研究。

其中有一个医生叫乔治•史密斯(george smith),他主要的研究方向是寻找增加冠状动脉狭窄患者心脏血氧供应的疗法。这也引领布莱克进入了心血管疾病领域[4]。

此外,布莱克研究心血管疾病还有一个悲伤的个人原因:他的父亲死于心绞痛[4]。

当时治疗心绞痛的药物主要是血管扩张剂,比如硝酸甘油,它可以扩张血管增加血液供应,提高心脏氧气量,但却容易引起头痛、面部潮红等不良反应。

年轻的布莱克决定反其道而行之,他打算找到一种减少心肌细胞需氧量的方法,从而缓解心绞痛。而在此时,阿尔奎斯特那篇关于α/β双受体理论的论文[1]刚好就给布莱克带来了灵感。

1956年,“β受体阻滞剂”项目诞生了!布莱克开始寻找能够拮抗肾上腺素对心脏影响的物质。

两年以后,布莱克在朋友的引荐下加入了英国帝国化工制药公司(imperial chemical industries,ici)。

在这里,布莱克遇到了一群极具创新活力的合作伙伴,他们之中有生物化学家、临床药理学家、心血管疾病专家等等,再加上ici的经费支持,一场关于β受体阻滞剂的探索之旅开始啦。

首先,他们选择了一种叫做二氯特诺(dichloroisoproterenol,dci)的化合物,研究它的药理学性质。

dci最初是由礼来公司从异丙肾上腺素的结构改造中获得的。布莱克等人发现,dci是一种有效的β受体阻滞剂,但它有着较强的内在拟交感活性(就是除了能阻断β受体外还具有部分激动作用)[4]。

所以呢,布莱克团队就开始了dci的改造计划,通过不断改变结构,以期找到最合适的药物。到1962年的时候,布莱克所在的研发团队已经测试了269种化合物[4]。

其中,一个在1960年发现的代号为38174的化合物,也就是丙萘洛尔(pronethalol) ,它的结构就是将dci的苯环变成了萘环(有机化学已经还给老师的同学,请玩一种叫做“找不同”的游戏),是一种较好的β受体阻滞剂,它的活性要比dci高,但是内在拟交感活性也比较大。

左:dci,右:丙萘洛尔

虽然布莱克认为丙萘洛尔是一个非常有前途的药物,但是在彻底了解丙萘洛尔的毒性之前,他不赞成就这么匆匆忙忙地开展临床试验。

但ici可不管布莱克的担忧,第二年就火急火燎地开展了小型的临床试验。1963年,丙萘洛尔就以alderlin的商品名上市了,治疗对象是生命垂危情况下的心绞痛患者和心律失常患者[5]。

不过,布莱克的目标是找到疗效更好、副作用更小的化合物。所以,即便已经有一款上市的β受体阻滞剂了,布莱克依然在寻找更好的β受体阻滞剂。

在这个过程中,布莱克发现一个代号为45520的化合物,它的结构就是在丙萘洛尔的基础上改造的来的(咱们还是接着玩“找不同”的游戏吧),疗效要比丙萘洛尔高出10到20倍,而且要比丙萘洛尔更安全。因为在动物毒理试验中,丙萘洛尔组小鼠在120天内就出现了胸腺肿瘤,而45520并不会致癌[4]。所以,45520很快就成为了丙萘洛尔的替代品。

左:丙萘洛尔,右:普萘洛尔

这个代号为45520的化合物不是别的,正是普萘洛尔!

普萘洛尔作为第一代β受体阻滞剂的代表,从1965年以inderal的商品名在英国上市以来,已经有半个多世纪的历史了。

最初,普萘洛尔主要用于治疗心绞痛和心律失常。后来,临床医生们发现普萘洛尔对高血压患者也有效。所以,1969年普萘洛尔在英国被批准用于高血压的治疗[6]。1973年,美国fda批准普萘洛尔用于高血压的治疗[4]。

至此,以普萘洛尔为代表的第一代β受体阻滞剂,跻身于高血压治疗药物的庞大阵营中。

布莱克除了在β受体阻滞剂的研发中做出了突出贡献之外,还负责了组胺拮抗剂西咪替丁(一种治疗胃溃疡的药物)的开发。所以,在1988年,布莱克获得了诺贝尔生理学或医学奖[7]。

2010年3月22日,布莱克因病去世了。

尽管普萘洛尔治疗高血压的效果不错,但由于它是非选择性的β受体阻滞剂,在阻断β1受体的同时,也会阻断β2受体,增加呼吸道阻力,诱发或加剧哮喘[2]。所以,对β受体阻滞剂的改进就从来没有停下脚步。

以阿替洛尔、美托洛尔为代表的第二代β受体阻滞剂诞生了。它们对β1受体有着更高的选择性和更低的不良反应。

不过,由于β1受体对脂肪细胞内的脂解作用很重要,所以β受体阻滞剂会使血脂增高,引起血管收缩,增加血管阻力。而且在高剂量使用时,第二代β受体阻滞剂会倾向于丧失β1受体的特异性,产生较大的副作用。

目前,研究的比较多的是第三代β受体阻滞剂。

1979年,住友制药株式会社首次报道了一种代号为s-596的化合物,在动物试验中,显示出比普萘洛尔更好的降低心动过速和降压效果。也就是说,s-596比普萘洛尔具有更强的β受体阻断活性,而且没有内在拟交感活性[8]。

这种代号为s-596的化合物就是后来的阿罗洛尔,它是第三代β受体阻滞剂的代表,具有β受体和α1受体双重阻断作用。

阻断α1受体可以引起血管扩张,同时降低动脉、静脉阻力,降低心力衰竭患者的死亡率,效果要优于传统的β受体阻滞剂[9]。

除了治疗高血压、心绞痛、心律失常等,β受体阻滞剂还可用于充血性心肌病、肥厚型心肌病、急性主动脉夹层等心血管疾病的治疗,也能用于治疗原发性震颤、嗜铬细胞瘤等非心血管疾病[2]。

需要注意的是,并非所有的β受体阻滞剂适应症都一样!所以,遇到不同的xx洛尔,还是得看看药品说明书并遵医嘱。

β受体阻滞剂未来还能给我们带来哪些惊喜呢?我们拭目以待吧。

dr.why 还想说

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参考资料:

[1] ahlquist r p. a study of the adrenotropic receptors[j]. american journal of physiology-legacy content, 1948, 153(3): 586-600.

[2] frishman w h. a historical perspective on the development of β‐adrenergic blockers[j]. the journal of clinical hypertension, 2007, 9: 19-27.

[3]https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1988/black/auto-biography/

[4] quirke v. putting theory into practice: james black, receptor theory and the development of the beta-blockers at ici, 1958–1978[j]. medical history, 2006, 50(1): 69-92.

[5] vos r. drugs looking for diseases: innovative drug research and the development of the beta blockers and the calcium antagonists[m]. springer science & business media, 2012.

[6] woodbridge j a. social aspects of pharmaceutical innovation: heart disease[d]. aston university, 1981.

[7] black j. drugs from emasculated hormones: the principle of syntopic antagonism[j]. science, 1989, 245(4917): 486-493.

[8] hara y, sato e, miyagishi a, et al. pharmacological properties of dl-2-(3'-t-butylamino-2'-hydroxypropylthio)-4-(5'-carbamoyl-2'-thienyl) thiazole hydrochloride (s-596), a new beta-adrenergic blocking agent (author's transl)[j]. nihon yakurigaku zasshi. folia pharmacologica japonica, 1979, 75(7): 707-720.

[9] hypertension primer[m]. lippincott williams & wilkins, 2008.

本文作者 | wxy707

写完这篇文章,我觉得我的肾上腺素升高了

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